酮酯有助于清除老年和阿尔茨海默病小鼠模型中的错误折叠蛋白

酮体是由身体在禁食期间产生的燃料，除了提供能量外，还在调节细胞过程和衰老机制中发挥作用。Buck衰老研究所的研究表明，酮体可以最好地理解为强大的信号代谢物，影响衰老和阿尔茨海默病中的大脑功能。

一项新的研究表明，酮体及其类似代谢物对大脑中的蛋白质组和蛋白质质量控制有深远的影响。该研究发表在《细胞化学生物学》杂志上，Buck衰老研究所的科学家们在阿尔茨海默病和衰老的小鼠模型以及线虫C. elegans中揭示，酮体β-羟基丁酸直接与错误折叠蛋白相互作用，改变其溶解性和结构，使其可以通过自噬过程从大脑中清除。

先前的研究表明，通过饮食、运动和补充剂提高酮体水平对大脑健康和认知有益，这在啮齿动物和人类中都有所体现。该研究的资深作者John Newman博士表示，许多人认为酮体的改善效果是由于增加大脑的能量供应或减少大脑炎症所致，而淀粉样斑块在小鼠模型中的改善只是间接结果。

“现在我们知道那不是全部故事，”他说。“酮体直接与受损和错误折叠的蛋白相互作用，使其变得不溶，从而可以从细胞中拉出并回收。”

尽管承认能量供应等其他机制对大脑健康也很重要，Newman称这一发现是新生物学。“这是代谢、酮体和衰老之间的一个新联系，”他说。“将细胞代谢状态的变化直接与蛋白质组的变化联系起来是非常令人兴奋的。”

Newman指出，酮体在实验和治疗上很容易操作，“这可能是一个强大的途径，有助于全球清除受损蛋白。我们才刚刚开始探索如何将其应用于大脑衰老和神经退行性疾病。”

除了在试管中测试蛋白质的溶解性和结构变化外，该项目还涉及给小鼠喂食酮酯，以确认试管结果能否在大脑中重现。在小鼠中，酮酯治疗导致不溶性蛋白的清除而不是病理聚集。

这项工作还突显了Buck衰老研究所合作环境的力量。Schilling实验室生成了来自试管和小鼠实验的详细蛋白质组范围的溶解性图谱。

为了测试酮体引起的溶解性变化是否有助于病理聚集模型的改善，Lithgow实验室给经过基因改造表达人类淀粉样β（导致淀粉样斑块）的微小线虫喂食酮体。

“淀粉样β会影响肌肉并使线虫瘫痪，”该研究的主要作者Sidharth Madhavan说。“一旦它们接受了酮体治疗，这些动物恢复了游泳能力。看到整个动物如此显著的影响真的很令人兴奋。”

Madhavan现在正在研究酮体及其相关代谢物是否在大脑以外的地方也有类似的效果，例如在微生物群落中。他补充说，下一步将是测试这种新的蛋白质质量控制机制在人体中的应用，以指导如何最好地将其应用于治疗。

Newman表示，该研究强调了一种新的代谢调节蛋白质质量控制的形式。“这不仅仅是关于酮体，”他说。“我们在试管中测试了类似的代谢物，其中许多具有相似的效果。在某些情况下，它们的表现甚至优于β-羟基丁酸。想象一下，改变代谢会导致这些分子共同合作，改善大脑功能，这是非常美妙的。”

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